|
|
|
|
甘苓散的临床研究—中药浸泡治疗骨髓炎 |
北京香山医院
司福河 陈景田 王会贞 |
急性骨髓炎患者，除及时获得正确治疗者可控制炎症早期愈合外，约有15-30%的病例演变成为慢性骨髓炎，采用抗生素及手术治疗难以彻底根治，破溃而形成瘘道，脓水淋漓，骨质腐坏，甚至发生病理性骨折。另有部分开放性骨折患者，一期未能关闭伤口，而致局部感染发生骨髓炎，骨折未得愈合，局部瘢痕形成，血运极差，对抗菌素不敏感，临床治疗十分困难。为寻求治疗骨髓炎新的有效的药物及治疗方法，我们经过十五年的临床及试验研究，目的是为社会提供一种治疗慢性骨髓炎疗效好、使用安全、价格低廉的药品及方法，以解除广大骨髓炎病人的痛苦，恢复其工作及生活能力。
一、处方组成及治疗方法的研究
中医外科称骨髓炎为“附骨疽” 、“咬骨疽”。本病多因疔、疖、痈、肿毒热未解或跌扑损伤直接染毒未能及时控制，邪毒深窜入里，伏骨而生，湿毒蕴聚，瘀阻经络，毒热蔓延，蕴脓腐骨，蚀筋伤肉而致。急性骨髓炎，若毒邪未尽或开放骨折感染未能及时控制，势必迁延成慢性骨髓炎。此时湿热邪伏里，随着成脓溃破，耗伤气血，正邪交争，毒邪深伏，非一日可清。蕴积日久，又可反复出现急性或亚急性发作，成为临床难以治愈的顽症痼疾。慢性骨髓炎的病机为湿毒伏骨，缠绵不去，腐骨蚀肉致邪滞不去，阻遏气血，治则以除湿解毒，清热活血为法。根据以上治则，我们研究出中药复方制剂甘苓散用于治疗骨髓炎。方中以甘淡而平，具有除湿解毒，利关节，医疔疮痈肿之土茯苓为君药，再加具有“坚筋骨，长肌肉，倍气力，疗疮肿，解毒，消五发之疮疽，治一切痈疽”之甘草为臣，以解伏骨之毒邪。方中诸药协同，共奏除湿解毒，清热活血之功。使湿去、毒解、瘀祛、热散、经气畅达，“伏骨之疽”向愈。
慢性骨髓炎病人，由于瘘道形成，局部瘢痕，血运差，采用传统的治疗方法无论是手术切开引流或病灶清除复合组织移植；还是用抗生素静脉点滴、灌注冲洗伤口；或接受中药外用、内服，仍有部分病人未能得到有效控制，病情反复发作。我们在挖掘祖国医学宝库中，受古人“频将汤洗”的启示，采用药浴之法，使药液直浸病所，以发挥除湿解毒作用，使邪毒随药液而外出，达到治愈目的。
二、实验研究
为了探讨中药复方甘苓洗剂浸泡患部治疗骨髓炎其疗效的科学依据，由中国医学科学院药物研究所、中国人民解放军总后勤部药检所对复方甘苓洗剂进行了与功能主治有关的主要药效学、临床用药安全性、药物质量标准、稳定性及临床治疗采用的药物浓度、浸泡时间、药液使用天数等一系列试验研究。
（一）材料
1、药品：复方甘苓洗剂批号890045，由北京香山医院提供。将其煮沸在水沸里浓缩为0.33g/ml液体备用。
2、动物：中国医学科学院实验动物研究所供给，合格证号8707R08。
3、菌种、巴豆油、角叉菜胶（西德Sigma公司产品），由中国医学科学院提供。
（二）试验方法与结果
1、与功能主治有关的主要药效学试验
（1）体外抑菌试验。采用滤纸片法。将含不同浓度复方甘苓洗剂的滤纸片按顺序放入种有金黄色葡萄球菌等10种菌种的培养基平皿中，置37℃孵箱过夜，次日测抑菌圈直径。结果显示，复方甘苓洗剂对金黄色葡萄球菌209、15，肺炎杆菌46114，表面葡萄球菌260，普通变形杆菌，伤寒杆菌H901有体外抑菌作用，其抑菌圈直径均>1.0mm。
（2）、抗炎试验
1）小白鼠耳朵抗炎试验：体重为22～25g雌性小白鼠2组，用巴豆油将小白鼠左耳致炎。试验组在致炎前0.5小时皮下注射复方甘苓洗剂1ml。致炎4小时后断颈处死小白鼠，用角膜环钻取下各耳同一部位圆耳片，以每鼠左右耳片重量之差为肿胀程度，与对照组进行统计学处理。结果试验组耳肿胀为2.9±1.9mg，对照组为14.4±3.5mg，两组比较差异有显著性意义（P<0.001）,表明复方甘苓洗剂有明显的抗炎作用。
2）对大白鼠角叉菜胶关节肿的影响：体重为220～260g雌性大白鼠4组，每组10只，将角叉菜胶注入右后足掌皮内，使其致炎。实验组在致炎前0.5小时皮下注射复方甘苓洗剂1ml。以致炎后1、3、5、7小时左右足关节周长之差为肿胀程度，与对照组进行统计学比较。结果给药组肿胀为0.02±0.03cm，与阳性对照组氢化考的松琥珀酸纳0.12±0.06cm，空白对照0.27±0.06cm，比较有显著差异（P<0.001）。表明复方甘苓洗剂对角叉菜胶所致大白鼠关节肿胀有明显的抑制作用。图2-1
3）对大白鼠细胞游走性的影响：体重120～180g雄性大白鼠40只，随机分为4组。实验组皮下注射复方甘苓洗剂1ml，对照组皮下注射等量生理盐水。0.5小时后，两组大白鼠腹腔注射2%羧甲基纤维素钠5ml/只，3小时后将动物处死，取腹腔内容物适量进行白细胞计数。结果实验组白细胞为3583±516个/mm3，对照组10150±918个mm3，两组比较差异有显著性意义（P<0.001）。表明复方甘苓洗剂对大白鼠腹腔白细胞游走性有明显抑制作用。
4）对小白鼠腹腔嗜中性白细胞游走性的影响：体重25～30g雄性小白鼠40只，随机分为4组。实验组皮下注射复方甘苓洗剂1ml，对照组皮下注射等量生理盐水。0.5小时后腹腔注射0.5%明胶液1.5ml/只，3小时后将小白鼠处死，各取1滴腹腔液，油镜下纪录细胞数，然后将嗜中性白细胞数进行统计学处理。结果给药组中性白细胞占白细胞总数的25.5±2.9%，对照组占78.2±1.4%，两组比较有显著性差异（P<0.001）。表明复方甘苓洗剂对小白鼠腹腔白细胞游走有明显抑制作用。
5）对组织胺引起的大白鼠血管通透性增加的影响：体重180～260g雄性大白鼠2组。腹部皮下注射组织胺0.1ml后静脉注射1%伊文思蓝0.5ml/100g体重，15分钟后处死，取腹部蓝染皮片剪碎，用丙酮一生理盐水（7:3）6ml浸泡过夜，次日离心取上清液比色。试验组在注射组织胺前1小时皮下注射复方甘苓泡剂1ml/只，对照组皮下给等量生理盐水。结果给药组光密度值为0.181±0.15，对照组为0.425±0.19，两组比较差异有显著性意义（P<0.05）。表明复方甘苓洗剂能抑制由组织胺引起的大白鼠血管通透性的增加。
6）对大白鼠炎性肉芽肿的影响：体重220～260g雌性大白鼠40只，随机分为4组，每鼠两侧肩胛下埋入30mg灭菌棉球。同时肌肉注射1ml药液，对照组肌肉注射等量生理盐水。连续注射5天，第6天处死，取出棉球称重，进行统计学处理。结果给药组棉球重0.83±0.22g，对照组重1.46±0.16g，两组比较有显著性差异（P<0.001）。表明复方甘苓洗剂对棉球引起的大白鼠炎性肉芽肿有明显的抑制作用。以上抗炎试验表明：复方甘苓洗剂各项抗炎试验均为阳性结果。给药组与对照组有显著差异。复方甘苓洗剂对炎症第一期、第二期和第三期都有明显的抗炎活性。
2、药物安全性试验
1）长期毒性试验：wistar大鼠80只，体重78.7±8.9g,分为4组雌雄各半。经胃肠道给复方甘苓洗剂三个月，每100g体重灌胃1ml。观察毒性反应及其程度，以确定临床用药的安全性。结果大鼠一般状况、体重、血液学，血液生化指标和病理组织学检查，与对照组比较均无统计学差异。实验表明复方甘苓洗剂作为泡剂用于临床应用安全。
2）急性毒性试验：体重20-22g小白鼠，80只分为2组，雌雄各半。采用灌胃给药0.5ml/只，皮下给药0.2ml/只观察一周。结果灌胃给药LD50>250g生药/kg体重，皮下给药LD50为17.10±1.88g生药/kg体重。与药理试验剂量和临床应用剂量比较，临床应用安全。
3）局部刺激试验：体重1.5-2.0kg大耳白家兔12只分3个剂量组及一个对照组。动物背部剪毛，面积为4cm×6cm，药液均匀涂抹在无毛部位，每日2次，连续14天。结果，涂药部位未见任何红斑、充血、丘疹及水肿出现，家兔行为、活动、饮食无异常，皮肤光滑，颜色鲜艳。停药后更无异常表现。试验表明临床应用剂量对皮肤无刺激，应用安全。
3、药物的质量标准及稳定性试验。采用薄层色谱扫描法。制定出了1g甘苓散中甘草酸含量不应少于3.5mg的质量标准。并将三批样品在常温下储存18个月后，检查各项指标，均符合药品规定标准。结果表明复方甘苓洗剂质量是稳定的。
4、模拟临床对浸泡液浓度、浸泡时间及药液使用天数的试验。取130～150g雄性大白鼠110只，随机分为11组，按照前述方法用角叉菜胶致炎，并分别放入：（1）浓度为1：20、1：40、1：60的浸泡液中浸泡2小时。（2）放入使用1、2、3、4天的浸泡液中浸泡2小时。（3）放入浓度为1：40浸泡液中浸泡2、3小时。药液温度与临床相同。浴盆药液深度为6cm，使大白鼠后足全部泡在其中。对照组浸泡在等量同温水中。结果复方甘苓洗剂浸泡液浓度1：40优于1：60，1：20疗效最差，提示药液浓度并非越浓越好。病者已泡过1-4天的药液均对大白鼠角叉菜胶关节肿有抑制作用，与对照组比较有显著差异（P<0.001）,而相互间差异不大。浸泡时间3小时组疗效略低于2小时组。以上试验表明临床所采用的浸泡液浓度1：40，每次浸泡2小时，浸泡液连续使用3天的治疗方法是科学的、合理的。图2-2
三、临床研究
（一）一般资料
1、1986年1月至2002年1月采用中药甘苓散浸泡患部的方法治疗慢性骨髓炎病人8500例，男性6120例，女性2380例。年龄1.5~71岁，平均30岁。入院时发烧3499例，局部肿痛皮肤溃疡或瘢痕形成6879例，有瘘道5760例，2个以上瘘道者2924例，最多瘘道为5个。
2、病变部位：股骨2809例，胫骨3051例，髌骨243例，足部856例，肱骨378例，尺挠骨351例，手部538例，其它274例，其中102例为多发，发病部位最多者达4处。共有病骨9325个。
3、病因：血源性骨髓炎3934例，其中102例有病理性骨折，硬化性骨髓炎884例。创伤性骨髓炎4566例，3476例有骨折，其中骨折不愈合、延迟愈合2241例；871例为医源性骨髓炎，其中放射治疗所致82例；局部软组织感染继发骨髓炎219例；15例因冻伤所致；8例为腰脊膜膨出引起足部失神经营养溃烂所致。
4、化验室检查：白血球坛高5879例占60%，贫血4865例占57%，血沉增快3033例占35.7%。瘘道分泌物培养71%为金黄色葡萄球菌，阴性杆菌占15%，大肠杆菌占4%，链球菌3.3%，绿脓杆菌1.6%，肠球菌、表面葡萄球菌、腐生葡萄球菌等其它菌占5.1%。
5、病史及入院前治疗情况：本组病例病史1月至57年，平均4.5年。在接受中药浸泡治疗前均经过多家医院多种方法的治疗。曾接受手术治疗者6559例，同一部位最多进行过手术16次。手术方法包括切开引流、病灶清除、局部植骨、肌皮瓣填塞或复合组织移植。接受抗生素治疗6914例，主要以静脉用药为主。局部抗生素冲洗1182例，换药3772例。中药外用治疗1427例，内服治疗1437例。
（二）治疗方法
1、中药甘苓散浸泡患部：将甘苓散放入浸泡容器中，药与水重量比为1：40，煮沸15分钟，温度降到38-40℃时，将患部浸泡入药液中，并保持此温度不变。药液量以浸没患部为适。每日浸泡1次，每次浸泡2小时，浸泡液可反复使用3天。30天为一个疗程。
2、充分引流：搔刮瘘道，必要时扩大创口，放入“T”型引流条并带其浸泡，瘘道中不放其它药物。
3、正骨器外固定：伴有骨折，骨延迟愈合及骨不愈合的病例，根据骨折部位大小，分别选用不同型号的钢筋、铁丝、胶布制成正骨器行外固定，再带其浸泡。正骨器分底托及上盖两部分，中间加数根横撑，与肢体接触部位有一定弧度，防止滑动，塑型后用布袋固定与患部。
（三）治疗结果
1、疗效判定标准：
治愈：
症状消失，伤口愈合，X片无死骨，骨质病灶已修复，密度均匀，功能恢复。
显效：症状减轻窦道闭合，病灶内死骨已基本消失，有残佘病灶，可能复发。
无效：治疗前后无变化。
功能判定标准：
优：肢体外形正常，功能良好，恢复原工作，无疼痛，疤痕柔软，与周围组织无粘连。
良：肢体外形基本正常，功能满意，能完成一般工作，无疼痛，疤痕稳定。
差：肢体畸形和功能障碍均为显著，工作需要特殊照顾，有时疼痛，疤痕极不稳定或遗有窦道或溃疡。
2、治疗效果
治疗最短19天，最长210天，平均69.5天。治愈7106例占83.6%，显效1224例占14.4%，无效169例占2.0%，总有效率为98%。功能优者4097例占48.2%，良3783例占44.5%，差620例占7.3%，功能优良率为92.7%。创伤性骨髓炎4566例治愈率为87.3%，显效525例占11.5%，无效55例占1.2%，平均治疗3个疗程；手足部骨髓炎病人治愈1361例占97.6%，显效34例占2.4%，平均治疗1.5个疗程；骨不愈合及延迟愈合病人，治愈1775例占79.2%，显效392例占17.5%，无效73例占3.3%，平均治疗5个疗程。血源性骨髓炎治愈3139例占79.8%，显效681例占17.3%，无效114例占2.9%，平均3个疗程治愈；硬化性骨髓炎治愈561例占63.5%，显效323例，占36.5%，平均治疗2个疗程。
伴有发热的45.6%的病例2周内退热，3周内全部体温达到正常。治疗一个疗程后89.2%白血球升高的病例及64.5%血沉增快的病例恢复正常。有死骨的病例，70%浸泡后死骨自行排除，12%死骨吸收，18%因死骨较大手术取出。随访5083例，
5~15年，复发率为3.9%。
四、典型病例
五、本疗法特点
1、甘苓散有很强的祛腐生肌作用。中医认为，骨髓炎属于阴疽的范畴，邪毒伏骨，蕴脓腐骨，蚀筋伤肉。复方甘苓洗剂浸泡病所渗入骨肉、脉络，通过清热解毒，活血通络，利湿托毒之作用，达到祛腐消肿，续骨生肌之目的。治疗中病人体内的死骨可从窦道流出，周围瘢痕面的紫暗红肿消退，恢复皮肤红润，分泌物可完全清除，深至骨面的窦道新鲜肉芽组织再生，这正是腐毒已去，气血新生，机体代谢旺盛的结果。采用这一方法，对髂骨骨髓炎、硬化性骨髓炎、局部软组织瘢痕广泛的骨髓炎等手术效果欠佳的病例，能获得较好的疗效。特别是手足部骨髓炎，疗程短、疗效好，治愈率达97.6%，且关节功能恢复良好，显示出本疗法的独特优势。本疗法为不同类型的骨髓炎，尤其是一些复杂难治的慢性骨髓炎提供了一种新的有效的治疗方法。
2、骨折合并骨髓炎、骨不愈合及骨延迟愈合的病例，在骨髓炎治愈的同时，骨折也获得愈合。骨折不愈合或延迟愈合为骨科难治之症，合并骨髓炎治疗就更加困难。局部软组织溃疡、瘢痕、窦道流脓不愈，骨折断端死骨形成或骨质破坏吸收形成缺损，本组缺损最大为2.5cm。充足的血供和断端的稳定是保证骨折愈合的最重要的局部条件。骨折后采用钢板及螺钉固定，使骨膜血供遭到破坏，皮质外层发生缺血坏死，血循环更差，骨折愈合更困难。而且合并骨髓炎的病例，因感染而无手术条件。通常的方法先控制感染，骨髓炎治愈后再手术治疗骨折，疗程长、痛苦大、费用高。国内报告愈合率为74.6%。本组通过浸泡的方法，从控制感染，促进骨痂形成，改善肢体功能三个方面同时治疗，打破了西医纯手术治疗的方法，在骨髓炎治疗的同时骨折也获得愈合，治愈率达79.2%，关节功能优良率90%。缩短了疗程，避免了再次手术的痛苦，降低了治疗费用。
3、骨折部位采用自制正骨器外固定，既能使肢体制动，保持骨折位置，便于观察伤口变化，及时进行处理又能带其浸泡，对骨折合并感染的患者，可达到治疗中诸种矛盾的统一。正骨器具有取材方便，制作简单，容易塑形，固定稳妥，病人舒适的特点。
4、利于清除死骨。死骨是造成窦道长期不愈的重要原因。由于骨感染，机体要进行修复，周围组织充血，形成肉芽组织，带入成骨细胞和破骨细胞。充血可使骨脱钙，坏死的枯骨被破骨细胞破坏、吸收，成骨细胞形成新骨进行修复。而坏死的松质骨则难以吸收，在表面死骨与活骨连接处，由于破骨细胞和蛋白水解酶的作用，而被吸收成不规则表面，数月后坏死的部分与活骨分离，成为游离死骨。这种游离的死骨位于充满炎性组织的骨髓内，难以被吸收。在死骨及附近瘢痕组织内，因缺乏血液供应，身体抗菌能力和药物难以达到病灶处，虽然窦道能暂时愈合，由于脓液得不到引流，病人抵抗力下降时，炎症又反复发作。至脓液重新穿破皮肤流出后，炎症才逐渐消退。每次发作又形成新的死骨干死腔，使骨质增生硬化，外形不规则，周围软组织有多处窦道，大量瘢痕增生，皮肤色素沉着，局部血液循环更差，抵抗力更低，全身情况也因慢性病变而逐渐消耗、贫血、体质衰弱，因而更易有急性炎症发作，形成恶性循环，愈合也就更加困难。窦道附近皮肤长期受到炎性分泌物刺激，久之可能产生鳞状上皮癌。对病人身心危害极大。慢性骨髓炎治疗的基本原则是彻底摘除死骨，清除增生的瘢痕和肉芽组织，消灭死腔，改善局部血液循环，为愈合创造条件。一般需手术治疗，但手术必须在死骨已分离清楚，包壳已充分形成，能代替原来的骨干时方可进行，而且复发率也比较高，本组病例中6559例占77.2%的病人在入院前接受过手术治疗，手术次数最多者达16次，仍未控制病情。采用中药浸泡的方法有效地改善了血液循环，患肢瘢痕变软，周围皮肤由暗黑变红，死骨从窦道中自行脱出。本组病例有死骨者4142例，治疗后有2899例占70%的病例死骨自行排除，497例占12%的病例死骨被吸收，746例占18%的病例因骨体较大，自行脱出困难，采用手术取出后再浸泡，缩短了疗程，提高了疗效。
5、利于充分引流。瘘道中放入引流条与外界保持通畅。浸泡时药液充分地浸入病灶间隙，加速了坏死组织的脱落，肢体的活动又促进了病灶中坏死物质排出，达到了病灶充分引流的目的。
6、中国医学科学院药物研究所对复方甘苓洗剂进行了药理药性、安全性及模拟临床等一系列试验研究。试验结果表明，复方甘苓洗剂有体外抑菌作用和较强的抗炎作用，对炎症的一、二、三期均有明显的抗炎活性。临床应用安全，药物质量稳定。治疗采用的浸泡液浓度、浸泡时间及浸泡液使用天数是科学的、合理的。
7、中药浸泡集药疗、热疗、水疗的综合治疗作用为一体。药物的作用能抑菌抗炎，促其正胜邪退。浸泡时水的温度及液体微粒运动对机体的摩擦可使血管扩张，患部血运改善，有利于病灶修复。肢体在水中的重量减轻，利于患肢锻炼，功能恢复良好，本组病例优良率为92.7%。
8、采用中药复方甘苓洗剂浸泡患部治疗骨髓炎，安全可靠，方法简单，在家里也可以进行治疗。治疗无痛苦，病人乐意接受。我国有广大的中草药资源，价格低廉，适合我国国情。 |
|
|
|
